Cumberland Falls Loop, Including Rattlesnake

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    Die Prinzipien der Verwendung von Glukokortikoiden bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen unter BerГјcksichtigung. Glukokortikoide (HA) sind seit Mitte des 1948. Jahrhunderts in der Medizin weit verbreitet, nachdem eine Gruppe amerikanischer Wissenschaftler (PS Hench, C. Slocumb, H. Polley, 1950) erste erfolgreiche Erfahrungen mit der Verwendung von Cortisol und Hydrocortison zur Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) gemacht hatte. Die Ergebnisse waren so beeindruckend, dass Forscher, die die ersten Glukokortikoidhormone aus den Nebennieren isolierten und sie fГјr therapeutische Zwecke verwendeten, zwei Jahre spГ¤ter den Nobelpreis erhielten (EC Kendall, T. Reichsten, PS Hench, ). In der modernen rheumatologischen Praxis werden synthetische HA wie Prednison, Prednison, Methylprednisolon, Betamethason, Dexamethason und Triamcinolon verwendet. Es gibt keine einzige rheumatische Erkrankung, bei der HA in keinem bestimmten Regime angewendet wГјrde, obwohl sich ihre Rolle und ihre FГ¤higkeiten je nach spezifischer Pathologie signifikant unterscheiden (Tabelle 1). Bei systemischen Erkrankungen des Bindegewebes und der Vaskulitis handelt es sich bei HA um Medikamente der ersten Wahl, ohne die keine klinische und labortechnische Remission erreicht werden kann. In der Praxis der Behandlung von RA bleibt die Relevanz von HA trotz der EinfГјhrung biologisch krankheitsmodifizierender Arzneimittel bestehen, obwohl die Fragen der Dosierung und der Therapiedauer von HA bei dieser Krankheit weiterhin diskutiert werden. Nomenklatur und Klassifikation des BГјrgerlichen Gesetzbuches Entsprechend der chemischen Zusammensetzung werden HA in nicht fluoriertes (Prednison, Prednison, Methylprednisolon) und fluoriertes (Betamethason, Dexamethason, Triamcinolon, Flumethason usw.) unterteilt. Das Vorhandensein von Fluor im MolekГјl verringert die Mineralocorticoid-Eigenschaften, ist jedoch mit dem Risiko einer Myopathie verbunden. Dies ist die Grundlage fГјr die Empfehlung, die Verwendung von Dexamethason, Triamcinolon und Betamethason bei Patienten mit Dermatomyositis oder bekannter Myopathie zu vermeiden. Synthetische HA sind aktiver als natГјrliche Hormone und wirken daher in geringeren Dosen. Mit einem Г¤hnlichen Wirkungsschwerpunkt zeichnen sich synthetische HAs durch ein unterschiedliches VerhГ¤ltnis der Glukokortikoid- und Mineralokortikoid-Eigenschaften aus – die Schwere der entzГјndungshemmenden Wirkung und die Profile der Nebenwirkungen unterscheiden sich. Basierend auf diesen Unterschieden wurden Tabellen zur relativen Wirksamkeit und zu Г¤quivalenten HA-Dosen erstellt (Tabellen 2, 3). 5 mg Prednison entsprechen 4 mg Methylprednisolon, 0,75 mg Dexamethason oder Betamethason. Die Mineralocorticoid-AktivitГ¤t (die FГ¤higkeit, Natrium zurГјckzuhalten, Schwellungen und Bluthochdruck zu verursachen) ist in Methylprednisolon, Dexamethason und Betamethason praktisch nicht vorhanden, in Prednisolon leicht exprimiert und in Cortison und Hydrocortison am hГ¶chsten. In dieser Hinsicht werden Cortison und Hydrocortison, die vor 70 Jahren den therapeutischen Triumph von HA begannen, derzeit zur Behandlung von Krankheiten mit Nebennierenunterfunktion und nicht zu entzГјndungshemmenden Zwecken eingesetzt. GCs werden auch nach Wirkdauer klassifiziert, die von der Eliminationshalbwertszeit abhГ¤ngt (Tabelle 2). Cortison und Cortisol werden am schnellsten aus dem KГ¶rper ausgeschieden. Mittelfristige Arzneimittel umfassen Prednison, Methylprednisolon und Triamcinolon, und langwirksame Arzneimittel umfassen Dexamethason und Betamethason. Es wird nicht empfohlen, eine HA mit einer langen Halbwertszeit fГјr die Langzeitverabreichung zu verschreiben, um eine Hemmung der Produktion ihrer eigenen Glukokortikoidhormone zu vermeiden. Daher werden Dexamethason und Betamethason hauptsГ¤chlich zum Starten und zur Intensivpflege eingesetzt. Wenn eine Langzeittherapie erforderlich ist, werden Prednison und Methylprednisolon bevorzugt, die sich durch ein optimales Gleichgewicht zwischen entzГјndungshemmender Wirkung und Nebenwirkungen auszeichnen. Wirkmechanismen FГјr den rationalen Einsatz von HA ist es notwendig, eine Vorstellung von den Wirkmechanismen und ihren Merkmalen bei verschiedenen Vertretern dieser Gruppe von Arzneimitteln zu haben. Bisher ist bekannt, dass sich HA in der Art und Weise unterscheidet, wie sie ihr immunsuppressives und entzГјndungshemmendes Potenzial entfalten. Es werden zwei Wirkmechanismen von HA unterschieden: genomisch und nicht genomisch (F. Buttgereit et al., Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (8): 718-22). Die genomischen Wirkungen von HA werden in Dosen von ≥ 2,5 mg PrednisonГ¤quivalent durch Bindung an intrazellulГ¤re cytosolische О±-Rezeptoren (GRО±) realisiert. Die therapeutische Wirkung entwickelt sich frГјhestens 30 Minuten nach der Bildung des Hormon-Rezeptor-Komplexes. Durch die Bindung an GRО± wirken GAs auf intrazellulГ¤re Signalwege von der Membran zum Zellkern und vermitteln die Expression von Genen fГјr die proinflammatorische Faktorsynthese sowie regulieren lebenswichtige Stoffwechselprozesse in der Zelle. HA stimuliert die Produktion von Lipocortin, das die Phospholipase A2 blockiert. Infolgedessen wird der Abbau von Phospholipiden unter Bildung von ArachidonsГ¤ure blockiert und daher die Synthese von proinflammatorischen Leukotrienen und Prostaglandinen gestГ¶rt. Die Blockade des Kerntranskriptionsfaktors Kappa B (NF-ОєB) hemmt die Synthese der Interleukine 1 und 6, des Tumornekrosefaktors-О± (TNF-О±) und der Metalloproteinasen. NF-ОєB beeinflusst auch die AktivitГ¤t der induzierbaren NO-Synthase, die mit der Entwicklung von zytotoxischem oxidativem Stress und systemischer EntzГјndungsreaktion verbunden ist. Aufgrund der komplexen Modulation von Zytokinen, Interleukinen und AdhГ¤sionsmolekГјlen sowie der StГ¶rung der Proliferation und Synthese von Proteinen blockiert HA die Гјbermäßige Aktivierung fast aller zellulГ¤ren Einheiten der ImmunentzГјndungsreaktion, einschlieГџlich Makrophagen, Monozyten, Endothelzellen, Basophilen, Fibroblasten und Lymphozyten. Somit werden die entzГјndungshemmenden und immunmodulierenden Wirkungen von HA auf mehrere parallele Arten realisiert. Nicht-genomische Effekte treten in den ersten Sekunden und Minuten nach der EinfГјhrung von hochdosiertem HA auf. Sie werden durch die direkte Wechselwirkung von HA-MolekГјlen mit Biomembranen sowie steroidselektiven Membranrezeptoren erklГ¤rt. Es gibt vier Hauptgruppen nichtgenomischer Effekte: 1) Stabilisierung von Zellmembranen und Organellenmembranen, Abnahme der PermeabilitГ¤t des Kapillarendothels, Schutz der Zellen vor zytotoxischen Wirkungen; 2) Hemmung der AktivitГ¤t von phagozytischen mononukleГ¤ren Zellen; 3) UnterdrГјckung der Leukozytenmigration zum EntzГјndungsherd; 4) eine Abnahme der funktionellen AktivitГ¤t von Endotheliozyten, Monozyten, Makrophagen, neutrophilen Granulozyten und Fibroblasten. Die ausgeprГ¤gtesten nicht-genomischen Wirkungen haben Dexamethason und Methylprednisolon. Sie werden ab 60 mg PrednisonГ¤quivalent verkauft. Daher werden diese Medikamente in hohen Dosen fГјr die Pulstherapie in der Rheumatologie eingesetzt. Es sollte beachtet werden, dass HA die EntzГјndungskaskade auf einem hГ¶heren Niveau blockiert als nichtsteroidale entzГјndungshemmende Medikamente (NSAIDs). Wenn wir die HA mit anderen entzГјndungshemmenden Arzneimitteln vergleichen, die zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (Sulfasalazin, Goldsalze, Methotrexat, Cyclosporin, AntikГ¶rper gegen TNF-О±), ist die Wirkung von HA auf die Synthese von Zytokinen und anderen EntzГјndungsfaktoren sowie die Funktionen immunkompetenter Zellen universeller und universeller umfassend. Die Untersuchung der Mechanismen zur Umsetzung zahlreicher intrazellulГ¤rer Wirkungen von HA ist noch nicht abgeschlossen. Es besteht Grund zu der Annahme, dass einige Unterschiede zwischen HA auf die Eigenschaften ihrer Rezeptorinteraktion zurГјckzufГјhren sind. Die Existenz von zwei Arten von Glukokortikoidrezeptoren – GRО± und GRОІ, die im Zytoplasma fast aller KГ¶rperzellen exprimiert werden, ist belegt. О±-Rezeptoren werden als die Hauptrezeptoren in der Kette der Realisierung von HA-Effekten erkannt, wГ¤hrend die physiologische Rolle von ОІ-Rezeptoren lange Zeit unklar geblieben ist. GRОІ sind in kleineren Mengen vorhanden und binden kein HA. In einigen, aber nicht allen Studien wurde festgestellt, dass GR & bgr; einen dominanten negativen Effekt auf die GR & agr; -induzierte Transaktivierung von HA-abhГ¤ngigen Genen hat (CM Bamberger et al., J. Clin. Invest. 1995; 95: 2435–2441. PJ Hauk et al. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002; 27: 361-367. RH Oakley et al., J. Biol. Chem. 1999; 274: 27857-27866). Mit anderen Worten, GRОІ wirkt wahrscheinlich der Realisierung der bekannten genomischen Wirkungen von HA durch GRО± entgegen. Bei entzГјndlichen Autoimmunerkrankungen ist eine Гњberexpression von GRОІ mГ¶glich, was hГ¤ufig zur Entwicklung einer Resistenz gegen HA fГјhrt. Das heiГџt, die Existenz von GR & bgr; kann das therapeutische Versagen der HA-Therapie erklГ¤ren. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die GRОІ-Reaktion unter dem Einfluss verschiedener HAs nicht dieselbe ist. Nach O. Fruchter et al. UnterdrГјckt GRОІ die durch TrО±cinolon, Dexamethason, Hydrocortison und Betamethason stimulierte GRО±-induzierte Transaktivierung um 96, 68, 62 bzw. 49%, dies wurde jedoch bei Verwendung von Methylprednisolon nicht beobachtet (O. Fruchter et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 3505 & ndash; 3509). Die erhaltenen Daten zeigen, dass Methylprednisolon das Medikament der Wahl fГјr die Entwicklung einer Resistenz gegen andere HA sein kann. Pulstherapie 1976 stellten ES Cathcart et al. berichteten Гјber einen positiven Effekt von Infusionen mit ultrahohen Dosen von Methylprednisolon bei Patienten mit Lupusglomerulonephritis und einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion. Von diesem Moment an begann die Entwicklung des Konzepts der Impulstherapie bei HA. Pulstherapie – intermittierende Verabreichung von Arzneimitteln in suprapharmakologischen Dosen, um die therapeutische Wirkung zu verstГ¤rken und das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern. Gleichzeitig Гјberschreiten die HA-Dosen 250 bis 1 Tage lang 5 mg / Tag PrednisonГ¤quivalent (F. Buttgerent et al., Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 718-722). FГјr die Impulstherapie werden HA sowohl unabhГ¤ngig als auch in Kombination mit Zytostatika (meistens Cyclophosphamid), Plasmapherese oder intravenГ¶sem Immunglobulin verwendet. Indikationen fГјr eine Impulstherapie sind schwere rheumatische Erkrankungen und systemische Erkrankungen des Bindegewebes mit dem Risiko lebensbedrohlicher Folgen (rheumatoide Vaskulitis, schwerer refraktГ¤rer Verlauf der Spondylitis ankylosans, Lupusnephritis, LГ¤sionen des Zentralnervensystems, schwere Vaskulitis, Dermatomyositis usw.). Bei systemischer Vaskulitis ist die Impulstherapie insbesondere in den frГјhen Stadien der Entwicklung entzГјndlicher VerГ¤nderungen in der Gefäßwand vor dem Einsetzen irreversibler ischГ¤mischer, nekrotischer VerГ¤nderungen in Organen und Geweben (im Stadium der Remissionsinduktion) angezeigt. Die Pulstherapie ist kontraindiziert, wenn der Patient an einer Infektionskrankheit, einem MagengeschwГјr, einem Glaukom, einer schlecht kontrollierten arteriellen Hypertonie (AH) und einem dekompensierten Diabetes mellitus (DM) leidet. Alle Kontraindikationen sind jedoch relativ, wenn es darum geht, Leben zu retten. Bei der Realisierung der ausgeprГ¤gten therapeutischen Wirkung hoher HA-Dosen spielen schnelle nicht-genomische Wirkungen eine wichtige Rolle – Stabilisierung von Zellmembranen und Organellenmembranen, verminderte kapillare EndothelpermeabilitГ¤t und Zellschutz vor zytotoxischen Wirkungen. In der klinischen Praxis wird Methylprednisolon, das durch eine verlГ¤ngerte Wirkung (24 bis 72 Stunden nach der Infusion) und eine lineare Bindung an Blutplasmaproteine ​​(die Konzentration von Methylprednisolon im Blutplasma entspricht der Dosis des verabreichten Arzneimittels) gekennzeichnet ist, in der klinischen Praxis am hГ¤ufigsten zur DurchfГјhrung einer Impulstherapie von HA verwendet. Die entzГјndungshemmende Wirkung von Methylprednisolon ist in ihrer Schwere der von Cortison, Hydrocortison, Prednisolon und Prednison Гјberlegen, wГ¤hrend das Mineralocorticoid praktisch nicht auftritt. AbhГ¤ngig von den individuellen Merkmalen des Patienten und der klinischen Situation kann der Arzt eine der Optionen fГјr die Impulstherapie von HA verwenden (V. A. Nasonova, E. L. Nasonov et al., 2012): – klassisch – Methylprednisolon in einer Dosis von 1000 mg / Tag 3 Tage hintereinander intravenГ¶s abtropfen lassen; – mittlere IntensitГ¤t (“Midi” -Pulstherapie) – Methylprednisolon in einer Dosis von 500 mg / Tag 3 Tage hintereinander intravenГ¶s abtropfen lassen; – geringe IntensitГ¤t (“Mini” -Pulstherapie) – Methylprednisolon in einer Dosis von 250 mg / Tag tropft 3 Tage hintereinander intravenГ¶s ab. Es gibt keine speziellen Indikationen fГјr die Mini-, Midi- und klassische Impulstherapie. Das Regime wird individuell unter BerГјcksichtigung der Schwere der Erkrankung, des Risikos von Nebenwirkungen und Kontraindikationen festgelegt. Um Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte eine zu schnelle Verabreichung von HA vermieden und der Zustand des Patienten wГ¤hrend und nach der Infusion Гјberwacht werden. Die meisten Nebenwirkungen treten wГ¤hrend der Verabreichung des Arzneimittels oder nach einigen Stunden auf, sehr selten am zweiten oder dritten Tag. Aufgrund der Tatsache, dass Nebenwirkungen eine schnelle Korrektur erfordern (z. B. HyperglykГ¤mie), sollte die Impulstherapie nur in einem Krankenhaus durchgefГјhrt werden. GK Nebenwirkungen und Sicherheitsprobleme Die Intervention von synthetischem HA, das zu therapeutischen Zwecken in verschiedenen Stoffwechselwegen fast aller KГ¶rperzellen verwendet wird, fГјhrt zu einer Vielzahl unerwГјnschter Wirkungen (Tabelle 4). In den Empfehlungen der EuropГ¤ischen Antirheumatischen Liga (EULAR) zur Anwendung systemischer HA zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen (Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 1560-1567) wurde die Inzidenz von Nebenwirkungen nach randomisierten kontrollierten Studien eingestuft (Tabelle 5). Alle Nebenwirkungen von HA sind dosisabhГ¤ngig, was auch im niedrigen Dosisbereich beobachtet werden kann – von 5 bis 7,5 mg / Tag in PrednisonГ¤quivalent. Einige Autoren identifizieren minimale gefГ¤hrliche Dosen, unterhalb derer die Entwicklung einer Nebenwirkung unwahrscheinlich oder unbedeutend ist (G. Ruiz-Irastorza et al. Rheumatology, 2012 Jul; 51 (7): 1145-53). Anderen Daten zufolge gibt es fГјr die meisten Effekte jedoch keine untere Dosisgrenze, und beispielsweise tritt ein Verlust der Knochenmineraldichte auf, wenn HA lГ¤nger als 6 Monate in einer beliebigen Dosis eingenommen wird (A. Kavanaugh et al. Rheumatology, 2014; 53 (10): 1742-1751) ) Auch Nebenwirkungen von HA werden nach Zeitpunkt des Auftretens klassifiziert. Beispielsweise werden Osteoporose, HyperglykГ¤mie und Cushing-Syndrom frГјh in den ersten Monaten der Behandlung beobachtet, und Katarakte stehen im Zusammenhang mit den verzГ¶gerten kumulativen Folgen einer lГ¤ngeren Verabreichung von HA. In der klinischen Praxis sollten wirklich gefГ¤hrliche und inakzeptable Nebenwirkungen von Voreingenommenheit und Stereotypen unterschieden werden, die die Compliance verschlechtern und das Risiko eines Therapieversagens bergen. Die Bedeutung einiger Nebenwirkungen neigt dazu, sowohl Patienten als auch Г„rzte zu Гјbertreiben und zu dramatisieren. Mit dem Aufkommen fortgeschrittener HA-MolekГјle (insbesondere Methylprednisolon) und neuen Forschungsergebnissen wurde jedoch eine Reihe von Mythen Гјber Nebenwirkungen von HA zerstreut. Es ist unmГ¶glich, Daten Гјber das schlechte Toleranzprofil hoher HA-Dosen automatisch an Patienten zu Гјbertragen, die niedrige Dosen einnehmen. DarГјber hinaus ist es in der klinischen Praxis manchmal schwierig, zwischen Nebenwirkungen und Anzeichen eines Fortschreitens oder von Komplikationen der Krankheit, fГјr die sie verschrieben werden, zu unterscheiden. Somit wird die Zunahme des KГ¶rpergewichts, die fГјr hohe HA-Dosen charakteristisch ist, durch die Verwendung niedriger Dosen moderner HA-MolekГјle minimiert und kann weniger mit den metabolischen Wirkungen von HA als vielmehr mit einer Abnahme der EntzГјndungsaktivitГ¤t und einer Abnahme der Wirkungen der rheumatoiden Kachexie verbunden sein. Eine Г¤hnliche Gewichtszunahme wurde auch bei Patienten beobachtet, die TNF-О±-Inhibitoren erhielten (MS Jurgens et al., Arthritis Care Res. 2013; 65 (1): 88-93). Nach Piper et al. HA verursacht weniger schwere SchГ¤den im Magen-Darm-Trakt als NSAIDs. Ein zweifacher Anstieg des Risikos fГјr die Entwicklung von MagengeschwГјren, der wГ¤hrend der Behandlung mit HA beschrieben wird, ist mГ¶glicherweise mit der kombinierten Verwendung von NSAIDs verbunden (JM Piper et al., Ann. Intern. Med. 1991; 114: 735-740). Studien zufolge betrГ¤gt das Risiko fГјr osteoporotische Frakturen bei Patienten mit RA, die HA in einer durchschnittlichen Dosis von 8,6 mg / Tag fГјr Prednison einnehmen, 33 Jahre lang 5%. Die entzГјndliche AktivitГ¤t von RA und die EinschrГ¤nkung der kГ¶rperlichen AktivitГ¤t von Patienten mit dieser Krankheit sind jedoch nicht weniger wichtige Risikofaktoren fГјr die Entwicklung von Osteoporose als die osteoresorbierende Wirkung von HA (MC Van der Goes. Osteop. Int. 2013; 24: 1429-36). Eine der gefГ¤hrlichen Nebenwirkungen von HA ist die HyperglykГ¤mie, die bei Menschen ohne eine solche Diagnose zur Manifestation von Diabetes oder bei Patienten mit einer Diagnose von Diabetes, der eine Behandlung erhГ¤lt, zu einem Versagen der Kompensation fГјhren kann. Bei sorgfГ¤ltiger Гњberwachung des glykГ¤mischen Profils kann diese unerwГјnschte Wirkung von HA jedoch erfolgreich durch eine ErhГ¶hung der Dosis von Insulin oder oralen hypoglykГ¤mischen Arzneimitteln kompensiert werden. Das Problem der Bewertung des RisikoverhГ¤ltnisses von Nebenwirkungen und der Vorteile der Verschreibung von HA fГјr die systemische Therapie bleibt relevant und wird ausfГјhrlich diskutiert. Auf dem EULAR-Kongress 2016 wurde ein vielversprechendes Instrument zur Risikobewertung vorgestellt – der GC-ToxizitГ¤tsindex (GTI), ein zusammengefasster Indikator fГјr die Wirkung von GC auf verschiedene Organe und Systeme (EM Miloslavsky et al. Ann. Rheum. Dis. 2017; 76 ( 3): 543-546). 19 Experten von 11 Fachgebieten zur Verwendung von HA als Ergebnis von Informationsanalysen und Konsensentscheidungen entwickelten und schlugen vor, die ToxizitГ¤t von HA anhand von 31 Indikatoren zu bewerten. Die Komponenten dieses Indikators sind SchГ¤tzungen des Body-Mass-Index, der Glukosetoleranz, des Bluthochdrucks, der Daten zum Lipidstoffwechsel, der Knochenmineraldichte, der Schwere der Steroidmyopathie, HautverГ¤nderungen, neuropsychiatrischen VerГ¤nderungen und Infektionen. Г„nderungen in jedem dieser Systeme unter Verwendung mathematischer Koeffizienten werden als Verbesserung, Fehlen von Г„nderungen, mäßiger Grad der Verletzung, schwere Verstöße eingestuft. Es ist geplant, eine auf dem GTI basierende Online-Schnittstelle zu erstellen, um diesen Indikator sowohl in klinischen Studien als auch in der realen klinischen Praxis zu verwenden. In der Zwischenzeit wird die Entwicklung und Validierung eines solchen klinischen Instruments fortgesetzt. Expertengesellschaften bieten einen pragmatischen Ansatz fГјr die Verwendung von HA in der rheumatologischen Praxis. Moderne Prinzipien der Verwendung von HA In den Empfehlungen von EULAR (2007) zur Verwendung von HA zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen werden 10 Grundprinzipien formuliert, die in den Grundprinzipien kurz zusammengefasst werden kГ¶nnen: – individuelle Auswahl der HA-Dosis in AbhГ¤ngigkeit von der Krankheit, der EntzГјndungsaktivitГ¤t, den Risikofaktoren und dem Ansprechen auf die Behandlung; – Minimierung der Dosis und Dauer der Verabreichung so weit wie mГ¶glich; – BerГјcksichtigung von Begleiterkrankungen und Risikofaktoren; – die Ernennung einer zusГ¤tzlichen Therapie, um den Nebenwirkungen von HA entgegenzuwirken oder diese zu kompensieren. Zum Beispiel Calcium und Vitamin D wГ¤hrend der Therapie mit HA in Dosen von ≥ 7,5 mg / Tag fГјr Prednison fГјr mehr als 3 Monate. Im Jahr 2013 verГ¶ffentlichte EULAR evidenzbasierte und gemeinsame Richtlinien fГјr Expertenmeinungen zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen mit mittleren und hohen HA-Dosen (Ann. Rheum. Dis. Doi: 10.1136 / annrheumdis – 2013-203249). Vor der Verschreibung mittlerer / hoher HA-Dosen sollten Begleiterkrankungen und -zustГ¤nde untersucht werden, die das Risiko von Nebenwirkungen von HA erhГ¶hen kГ¶nnen, wie Diabetes, beeintrГ¤chtigte Glukosetoleranz, kardiovaskulГ¤re Pathologie, MagengeschwГјr, wiederkehrende Infektionen, Immunsuppression, Glaukom und Osteoporose. Gleichzeitig sollten zusГ¤tzliche Faktoren berГјcksichtigt werden: Beispielsweise sind eine gesunde ErnГ¤hrung und kГ¶rperliche AktivitГ¤t bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorbeugende Faktoren und verringern das Gesamtrisiko, und ein langer Krankheitsverlauf, schlecht kontrollierte Hypertonie und DyslipidГ¤mie erhГ¶hen das Risiko. Angesichts des Risikos eines Therapieversagens sollte eine angemessene Anfangsdosis von HA ausgewГ¤hlt werden, um das erforderliche therapeutische Ansprechen zu erzielen. In Zukunft sollte die Notwendigkeit einer weiteren HA- und Dosisanpassung in AbhГ¤ngigkeit von der therapeutischen Reaktion und den Nebenwirkungen stГ¤ndig ГјberprГјft werden. Befund Angesichts der Empfehlungen von EULAR zur DurchfГјhrung einer HA-Therapie bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen ist es ratsam, die folgenden Schritte durchzufГјhren, um eine sicherere Anwendung von HA in der tГ¤glichen klinischen Praxis zu gewГ¤hrleisten. Der Patient sollte vor Beginn der HA-Therapie Гјber die mГ¶glichen Nebenwirkungen informiert werden. Die Wahl der Anfangsdosis des Arzneimittels sowie die anschlieГџende Taktik fГјr die Langzeit-HA-Therapie werden unter BerГјcksichtigung der Art der rheumatischen Erkrankung, der AktivitГ¤t des pathologischen Prozesses, des Vorhandenseins von Risikofaktoren und der Merkmale des individuellen Ansprechens des Patienten auf die Behandlung durchgefГјhrt. Der Zeitpunkt der HA-Einnahme kann im Hinblick auf den zirkadianen Aktivierungsrhythmus der Nebennierenrinde wichtig sein. Bei der PrГјfung der Machbarkeit der Verschreibung von HA sollten das Vorhandensein von Begleiterkrankungen und Risikofaktoren fГјr Nebenwirkungen sowie die Notwendigkeit therapeutischer Interventionen zur Vorbeugung dieser berГјcksichtigt werden. Bei lГ¤ngerer GC-Therapie sollten die Dosen der Arzneimittel minimal sein, und im Falle einer Remission oder einer geringen AktivitГ¤t der Krankheit ist es ratsam, die Dosis zu reduzieren. AbhГ¤ngig vom individuellen Risiko des Patienten sollten die Dosis und Dauer der HA-Einnahme wГ¤hrend der Behandlung, die Гњberwachung des KГ¶rpergewichts, der Hypertonie, des Augeninnendrucks, der Blutfette und der Glukose, das Vorhandensein von Г–demen und die Entwicklung von Symptomen einer Herzinsuffizienz Гјberwacht werden. Zur Bewertung der Nebenwirkungen der HA-Therapie kann ein neuer HA-ToxizitГ¤tsindex (GTI) verwendet werden. Bei einer anfГ¤nglichen Prednisontherapie mit einer Dosis von ≥ 7,5 mg / Tag und einer Behandlungsdauer von mehr als 3 Monaten sollten Calcium- und Vitamin D-PrГ¤parate verschrieben werden. Die antiresorptive Therapie mit Bisphosphonaten zur Vorbeugung von HC-induzierter Osteoporose sollte auf einer Bewertung von Risikofaktoren einschlieГџlich Daten beruhen Studien zur Knochenmineraldichte. Patienten, die HA und nicht selektive NSAIDs erhalten, sollten sich einer gastroprotektiven Therapie unterziehen oder eine alternative Behandlung mit selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren anwenden. Es muss betont werden, dass keine Studien durchgefГјhrt wurden, um gastroprotektive MaГџnahmen bei Patienten zu bewerten, die HA einnehmen. Daher ist die Verwendung der sichersten Mittel, insbesondere Methylprednisolon, wichtig fГјr die PrГ¤vention von gastrointestinalen Komplikationen bei der Anwendung von HA und NSAIDs. Bei allen Patienten, die lГ¤nger als 1 Monat eine GC-Therapie erhalten haben, ist es bei Anzeichen fГјr einen chirurgischen Eingriff erforderlich, eine angemessene Ersatztherapie durchzufГјhren, um eine mГ¶gliche Nebenniereninsuffizienz auszugleichen. Die Einnahme von HA wГ¤hrend der Schwangerschaft ist nicht mit einem zusГ¤tzlichen Risiko fГјr Mutter und Kind verbunden (die Dosis fГјr Prednison sollte 10 mg / Tag nicht Гјberschreiten). Die Medikamente der Wahl fГјr Patienten in dieser Kategorie sind Methylprednisolon und Prednisolon. Diese Medikamente werden in der Plazenta intensiv metabolisiert und gelangen in geringen Konzentrationen (10% der eingenommenen Dosis) in das fetale Blut, wГ¤hrend die Konzentration von Dexamethason im fetalen Blut recht hoch sein kann. Daher ist ihre Verwendung ratsam, wenn die Lungenreifung stimuliert werden muss der FГ¶tus und mit der Zuversicht, dass der erwartete Nutzen fГјr die Mutter das potenzielle Risiko fГјr den FГ¶tus Гјberwiegt. Bei Kindern, die HA einnehmen, sollte das Wachstum regelmäßig beurteilt und im Falle einer VerzГ¶gerung eine Ersatztherapie mit Somatotropin verschrieben werden. GegenwГ¤rtig bleibt die Verwendung von HA ein wichtiger Bereich bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, die eine rechtzeitige Identifizierung von Risikofaktoren und eine sorgfГ¤ltige Гњberwachung des Zustands der Patienten wГ¤hrend der Behandlung sowie die strikte Umsetzung von Empfehlungen zur rationellen Anwendung dieser Arzneimittel erfordern. Diese MaГџnahmen werden dazu beitragen, die Sicherheit einer HA-Langzeittherapie zu verbessern, die Dauer zu verlГ¤ngern und die LebensqualitГ¤t von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen zu verbessern. Thematische Ausgabe “Kardiologie, Rheumatologie, Kardiologie” Nr. 1 (56) lyutiy 2018 p. Um zu verhindern, dass Diabetes mellitus in eine komplexe Form Гјbergeht, die eine konstante Insulinaufnahme erfordert, muss gelernt werden, wie man die Krankheit kontrolliert. 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  9. מה לעשות כאשר מרגישים שהחיים לוקחים אותך למטה. כל יום נראה אותו הדבר וכבר אין לך את החשק לקום בבוקר וללכת לעבודה. נראה שאתה צריך משהו שיעיר אותך, משהו שיזכיר לך שאתה חי, משהו שיחבר אותך אל הגבריות שלך. אין צורך שתירשם לחוג יוגה או שתצא להתבודד במדבר. כל מה שאתה צריך זה מגע חם של אישה שיודעת לפנק את הגוף הגברי בעיסוי מרגיע ומשחרר. אין צורך לחפש ספא יוקרתי, את העיסוי הכי טוב, הכי עמוק והכי חודרני תוכל למצוא אצל נערות ליווי. העיסוי יגרום לך לפרוק את כל הלחצים ולהרגיש את האנרגיות זורמות בגוף עד להתפוצצות.
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  10. מה עושים חיילים משוחררים אשר חוזרים לחופשת סוף שבוע מקוצרת. אין להם הרבה זמן אבל אחרי שסגרו 21 בצבא הם מלאים לחצים ורוצים להשתחרר. אם הייתה להם חברה זה היה עוזר, אבל אין להם מי שתטפל ותדאג להם. אל תבזבזו את הזמן, צאו לבלות עם נערות ליווי, זה יותר טוב מכל בחורה אחרת. נערת ליווי יודעת לטפל בגבר יותר טוב מכל חברה ולכן היא הפתרון הטוב ביותר למקסימום הנאה במינימום זמן. פתרון מושלם למי שחוזר מהצבא לחופשה קצרה. גם אם אין לכם מקום לבלות בו אתם לא צריך צריכים להיות מודאגים, ניתן להזמין נערה ולבלות איתה באחת הדירות הדיסקרטיות.
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  12. לבילוי עם נערות ליווי יש הרבה מאוד יתרונות, מה שהופך אותו לטרנד הבילוי החדש של הגברים בישראל. זהו בילוי אשר יכול להתאים לגברים אשר סובלים מחוסר ניסיון עם נשים. אל תזלזלו בחוסר ניסיון, זה יכול לפגוע בביטחון העצמי ולהקשות על גברים ליצור קשר עם בנות המין השני. אך לא רק גברים חסרי ניסיון, גם גברים אשר רוצים איזה בילוי ספונטני מעכשיו לעכשיו יכולים ליהנות מבילוי עם נערת ליווי. יתרון נוסף של הנערות הוא שהן מספקות מפלט חם ומרגיע עבור גברים נשואים שלא מקבלים בבית את מה שהם צריכים. כאשר הנישואין הופכים להיות מערכת של חובות ולחצים צריך לצאת ולהשתחרר קצת.
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  22. How Genes Really Work: There Is No Such Thing As A Dominant Gene

    If you’re not sure what digestive enzymes are, then let me offer you a brief explanation. Enzymes are essential for extracting food into smaller molecules to allow them to be made available to the human body’s cells.

    The functions of proteins are extremely diverse and crucial that virtually every function of every living organism is dependent upon proteins.

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    What does good bacteria do? Do we even need it?
    When good bacteria is killed-off within the body, when Antibiotics are stopped,unhealthy bacteria gets the perfect environment to grow and flourish without anything there to halt or take your time… Additionally, the bad bacteria allows Yeast to overgrow inside the digestive system, which then results in toxins leaking into your puppy’s body off their gastrointestinal tract.

    Only by making use of our pancreatic digestive support enzymes, we can easily transform our food in the energy to make our own cells. Without pancreatic digestive enzymes we could not live. The function of many organs and systems and the whole body’s health, strongly depend upon the health of our digestive tract and particularly our pancreas.

    Our ancestors used to be more healthy than we are today. Many health experts are convinced that this is because with the vegetables and fruits they consumed that came straight from the farm. Processed food lacks the qualities of fresh foods, and that’s why we have seen countless health issues today. This is where the natural supplements be important.

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    Five Functions of Enzymes
    Enzymes Classification
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    Characteristics of Enzymes
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  37. Drugs information for patients. Effects of Drug Abuse.
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  38. Лучше вам подобрать угги из линейки UGG Australia. Компания УГГ придумывает очень большое количество теплых вариантов сапог. Большинство моделей шьются на зиму, но есть кое-какие на осень и весну. Если вы планируете заказать ботинки из натуральных материалов, к тому же, где прочный материал, вам стоит посмотреть на australia-msk.ru, где размещены мужские и женские UGG Australia.

    Сейчас на портале проходят скидки на прошлую коллекцию. Можно подобрать UGG 2020 года по 70% скидке. Подобрать вы можете разные модели: коричневые, чёрные и даже розовые. По середине сзади уггов размещен великолепный задник, который мягкий и эластичный. К тому же, он плотный и в мужских и женских UGG Australia есть возможность спокойно ходить по снегу.

    Парни и девушки задумываются о покупке уггов с первым снегом. Чтобы одевать классные угги, вам надо присмотреться на самые покупаемые модели австралийской обуви, в составе которых материал из живой австралийской овцы. Все угги на ура будут подходить для повседневной жизни.

    В зимнее время в них в кайф ехать в автобусе или машине. Ножка в них не будет преть или потеть. Основная причина – современная технология подачи воздуха. В осеннее время ножки будут чувствовать себя хорошо, ведь циркулирует воздух внутри ботинка по всему периметру.

    Официальный веб-сайт UGG Australia в России создал парочку блоков. Любой человек может найти мужские и женские варианты классические, модели mini и даже с замочком. В 2020 году в целом ценятся кое-какие угги на липучке.

    К тому же, если раньше UGG Australia заказывали исключительно жены, то в этом году охота на них и у парней. Среди мужских позиций в тренде MENS CLASSIC SHORT ZIP METALLIC BLACK, а также UGG MENS HENDREN TL BLACK.

    Новые угги будут хорошо смотреться как в студенческой аудитории, так и на работе. Найти их можно на australia-msk.ru где много разных вариантов. Главный плюс UGG в том, что их мех на самом деле греет и это не просто обман. Человек может легко найти отличную модель, которая будет по душе вам и в которую вы влюбитесь. На данный момент за разными сапожками активно гоняются мужчины, чтобы сделать подарок своей любимой жене.

    Если вы хотите заказать UGG Australia, но не знаете, какие оптимальнее выбрать для женщины, вам стоит обратить внимание на коллекцию LUX. Подобные угги универсальные и будут хорошо смотреться. Например, UGG Classic Short Pearl Pink сегодня действительно популярна. Если вы хотите задать какой-то вопрос, смело звоните по телефону +74957489547 или отправляйтесь по адресу Москва, Проспект мира, д. 102, к.1. В компании вам помогут с выбором и посоветуют оптимальный вариант!

  39. Подавляющее большинство современных телевизоров имеют передовые решения в виде Смарт ТВ, которые предоставляют доступ к популярным потоковым сервисам (VOD) и другим дополнительным возможностям. Однако они быстро стареют, и даже двухлетний Смарт телевизор может больше не иметь некоторых интересных функций. Поэтому стоит поинтересоваться смарт приставкой, то есть ТВ-приставкой, которая сделает Смарт телевизор даже с дисплея устаревшего телевизора.

    Давайте попытаемся разобраться, что такое телевизионные приставки/ТВ-боксы?

    Изучить новость можно по сссылке monstrogolod.com.ua/televidenie/kak-tv-boks-s-obychnogo-televizora-sdelaet-smart-tv/

    Приставки на Android для телевизоров – это микрокомпьютеры с соответствующим ПО. Это наружные устройства, подключенные к телевизору через порт HDMI, на которые также необходимо подавать внешнее питание. Smart TV Box бывают разных исполнений: от компактной телевизионной приставки или мини-игровой консоли до маленьких донгов, напоминающих USB-флешку побольше.

    Цель приставки на Android – удобно проигрывать разнообразные типы медиа файлов. Возможности оборудования зависят от компонентов и, прежде всего, от программной оболочки.

  40. Your Guide to Horseradish Peroxidase

    The Benefits of Adding Healthy Dietary Supplements to Your Diet

    When examining the final results of the liver function tests, the complete protein and albumin levels are not altered until there is certainly severe injury to the liver. Severe damage means after dark a higher level fatty liver disease and progression to liver cirrhosis. At the point of cirrhosis, the liver is indeed damaged by fibrosis and scar tissue formation that the ability in the liver to work as a possible organ is seriously compromised. Thus, the liver won’t be able to produce the proteins/albumin, thus this can be demonstrated around the laboratory test being a decreased blood amount of them. The loss of the volume of proteins/albumin being produced is why cirrhotic patients get ascites (swelling in the abdomen), but that may have to be explained in a different time.

    Source:
    https://postheaven.net/amylase7/articles-amylase-yeast-13

    Additionally, because from the volume of unhealthy food in your diet, we may ‘t be producing enough nutrients on our own. Papaya enzyme tablets assist in digesting the proteins of eggs, milk, and meat. If you have ever had trouble digesting beans, papaya can be be extremely helpful in reducing the gas. The papaya contains the enzyme papain as do pineapples, figs and kiwi fruit. Papain is additionally seen to be an engaged blood clotting agent and possesses been useful to stop bleeding. It is also invaluable in destroying intestinal worms.

    The smaller the foodstuff is, the larger the floor it’s along with the more efficient this enzymatic enzymes may be.

    There are times, such as a function of aging, that your particular digestive tract won’t have enough natural enzymes to effectively break down food-and this results in the losing of important nutrients that your body needs.

    Tags:
    What Are Enzymes Give One Example
    Enzymes Classification
    How Do Enzymes Work Simple Explanation
    Types of Enzymes PDF
    List of Enzymes and Their Functions

  41. The Origins of Enzymes

    Lactase can be an enzyme that is produced by cells inside the small intestine and is to blame for the breakdown of lactose which is a sugar within milk and milk products. When there is an adequate amount of lactase present inside the intestine, it breaks down the lactose sugar into two simpler varieties of sugar which might be called galactose and glucose which are then distributed around the bloodstream.

    Suffer from lactose intolerance and want it gone?

    Causes and pathogenesis
    Lactose is a macromolecular carbohydrate consisting of two molecules, among glucose and certainly one of galactose. For lactose to get distributed around the intestine, it ought to be first split into the two molecules contained. The enzyme that converts lactose is known as lactase, which is found on the surface of intestinal mucosa cells. Lactose intolerance is due to insufficient this enzyme, or its low activity on lactose.
    Lactase (the enzyme) deficiency can happen in three situations:

    Coffee creamers labeled non-dairy have been discovered to contain lactose. Lactose are available concealed in several of the things we like you can eat. Lactose intolerance symptoms could result from eating a thing that contained lactose, that you were unacquainted with. This means you wouldn’t normally take lactase supplements and would most likely get cramps, diarrhea and bloating.

    We have discovered through independent testing with Food Products Laboratory which you could possibly get calcium, vitamins/minerals (in their whole food form as well as in abundance) your bones and body need from Colostrum without dipping to the milk jug. Did you know that:

  42. Многим знакома ситуация, когда при выборе ТВ-бокса мы стоим перед дилеммой: телевизор со смарт тв или приставка

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    http://www.akslicey1.ru/students/socnet/user/17903/blog/3735/ мы будем рассказывать и помогать вам купить ТВ-приставку на Android, также известную как TV box. Среди большого выбора Android TV Box трудно выбрать подходящий, поэтому в приведенной ниже рекомендации мы собрали рекомендованные устройства, основанные на опыте эксплуатации, которые вам подойдут.

    Android Смарт приставка, также известная как Smart TV, представляет собой небольшой мини-ПК, который, как следует из названия, обычно работает под управлением ОС Андроид и может быть использован для расширения возможностей телевизора. Программная оболочка в смарт-телевизорах, используемая сейчас, иногда раздражающе медленная, меню открываются не быстро, видео материалы загружаются медленно. И, что важно, программ далеко не так много, как заявляют производители. Мы также можем в должной мере улучшить их, используя Смарт телевизор, поскольку мы получаем гораздо более быстрое оборудование от телевизионной системы, и в зависимости от модели мы можем выполнить огромный спектр приложений, и мы будем использовать телевизор только в качестве дисплея.

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    Исполнение светящихся линий на потолке может быть в открытом или же закрытом (скрытом) виде. Скрытое освещение подразумевает установку светового профиля за полотном, и в такой подсветке светящиеся полосы будут видны только при включенном свете. В выключенном состоянии полотно остается ровным, белым, и без видимых элементов подсветки.
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  52. What is Horseradish Peroxidase?
    In very basic terms, it can be an enzyme which facilitates several different scientific and medical processes. It is really a glycoprotein which comes complete with 6 lysine residues.

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